肺癌精准靶向治疗时代，KRAS G12C突变患者有药可依，格索雷塞助力长期生存
格索雷塞是由正大天晴与益方生物合作开发的鼠类肉瘤病毒癌基因（KRAS）G12C抑制剂，能够针对KRAS G12C突变进行精准靶向治疗。
2024年11月5日，格索雷塞已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，为KRAS G12C突变NSCLC患者带来精准靶向治疗新选择。
NMPA官网截图
精准治疗，格索雷塞攻克KRAS G12C 突变难题
在肺癌的精准治疗时代，尽管针对驱动基因突变NSCLC患者的靶向治疗已经取得了显著的临床进展，但KRAS突变型NSCLC患者却长期面临“无靶向药可医”的困境。值得关注的是，在中国NSCLC患者中，约有10%携带KRAS突变，其中最常见的KRAS G12C突变类型占比高达30%，且这类患者的生存期相较于非KRAS突变患者显著缩短[1]。
长期以来，因KRAS蛋白缺乏小分子药物结合的位点，且KRAS信号通路复杂，该靶点被视为“不可成药”的靶点，近40年的研究努力未能获得有效的抑制剂[2]。因此，KRAS G12C突变型NSCLC患者的治疗选择主要局限于传统化疗或化疗联合免疫治疗，但化疗的毒副作用明显，且静脉给药不够便捷，导致患者的临床获益有限，迫切需要更为高效且便捷的治疗方案[3,4]。
随着肺癌精准靶向治疗的深入研究，KRAS蛋白的结构逐渐被揭开，特别是SWITCH II口袋的发现，为KRAS G12C的靶向治疗带来了转机。这个独特的口袋允许G12C抑制剂优先结合在KRAS蛋白的GDP结合构象中，通过阻断GTP的交换，抑制信号级联的激活，从而有效阻止肿瘤细胞的恶性增殖[5]。
而格索雷塞作为一款新型的KRAS G12C抑制剂，创新的分子结构能够选择性地与KRAS G12C蛋白SWITCH II口袋更为稳定地结合，从而抑制KRAS G12C核苷酸交换活性，阻断KRAS的致癌信号传导，发挥抗肿瘤活性[6]。
安心可依，格索雷塞助力改善患者长期生存
格索雷塞创新性的结构设计也在数据上得到了验证，此次格索雷塞的获批主要是基于格索雷塞单药用于KRAS G12C突变NSCLC二线及以后治疗的II期研究（D1553-102 II期）。2024年世界肺癌大会（WCLC）上公布的最新数据显示[7]，格索雷塞在KRAS G12C突变NSCLC患者深度缓解及长期生存方面具有显著获益。
研究共纳入了123例KRAS G12C突变阳性NSCLC患者，中位随访时间延长至12.3个月。根据独立评审委员会（IRC）的评估确认，客观缓解率（ORR）达到52.0%（95% CI:42.8-61.1），疾病控制率（DCR）高达88.6%（95% CI:81.6-93.6），这意味着接近90%的患者肿瘤缩小或疾病稳定，其中，1例患者靶病灶全部消失，达到完全缓解（CR），63例患者部分缓解（PR），45例患者疾病稳定（SD）。此外，中位无进展生存期（mPFS）为9.1个月（95% CI 5.6-10.3），中位总生存期（mOS）达到14.1个月（95% CI 11.5-17.3）[7]。
在不良反应方面，与此前报道的研究数据一致，最常见的≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）为肝功能异常、胃肠道反应，但并未有患者因TRAEs而完全停药[7]。这表明格索雷塞的总体耐受性良好，不良反应可控，为患者提供了更为安心可靠的治疗选择。
数据证实，格索雷塞在KRAS G12C突变的NSCLC患者中持续展现出令人振奋的抗肿瘤活性与良好可控的耐受性，为更多患者点亮了精准治疗、深度缓解与长期生存的曙光，成为抗击肿瘤的有力武器及追求更优生活质量的高潜力选项。
用药可及，新药进入临床带来更多治疗生机
格索雷塞的成功上市标志着KRAS G12C突变型NSCLC精准治疗领域取得了新突破。目前，格索雷塞已陆续发货，随着该新药逐步进入临床应用，越来越多的患者将能够在专业医疗团队的指导下，享受到更为精准有效的治疗方案，有望进一步改善生存期和生活质量。
为了缓解患者的经济负担，提升药物的可及性，格索雷塞推出了“格索雷塞真实世界临床研究”的援助项目，该项目为参与研究的患者提供部分临床研究药品，旨在广泛监测不良反应，为安全用药提供数据支持，助力更多用药患者持续获益。这一举措不仅大幅降低了患者的治疗成本，让他们在面对疾病时能够拥有更多的治疗选择和机会，还增强了他们战胜病魔的信心，缓解了心理压力，减少因经济原因而无奈放弃治疗的情况，为抗击肿瘤创造更多可能。
新药上市及相关援助项目的推出，为患者带来了更为广阔的治疗前景与生存希望，同时也推动了医疗公平与可及性的进步，彰显了医疗领域对于肿瘤患者的切实关怀。我们相信，在格索雷塞等新药的助力下，越来越多的患者将能够战胜病魔，重拾生活的美好与希望。未来，我们期待更多创新药物的问世，能够为肿瘤患者提供更高效、更多样的治疗选择，进一步点亮他们的康复道路。
注：本文中提及的研究成果等相关描述均基于2024年世界肺癌大会（WCLC）上公布的信息和研究数据，本文提供的信息旨在增进对驱动基因突变型非小细胞肺癌治疗现状的理解，不应被视为医疗建议或指导，也不应被视为广告用途。在采取任何治疗措施之前，建议咨询专业医疗人员以获得适合个人状况的建议。
参考文献：
1.Liu SY, et al. Clinical characteristics and prognostic value of the KRAS G12C mutation in Chinese non-small cell lung cancer patients. Biomark Res. 2020 Jun 25;8:22.
2.Johnson C, et al. Classification of KRAS-Activating Mutations and the Implications for Therapeutic Intervention. Cancer Discov. 2022 Apr 1;12(4):913-923.
3.De Langen AJ, et al. Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small-cell lung cancer with KRASG12C mutation: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2023; 401(10378): 733-746.4.
4.Lixiu Peng, et al. Efficacy of immunotherapy in KRAS-mutant advanced NSCLC: A real-world study in a Chinese population. Front Oncol. 2023 Jan 29; 12: 1070761.
5.Ostrem JM, et al. K-Ras(G12C)inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature. 2013 Nov 28;503(7477):548-51.
6.Shi Z, et al. D-1553: A novel KRASG12C inhibitor with potent and selective cellular and in vivo antitumor activity. Cancer Sci. 2023 Jul;114(7):2951-2960.
7.Li Z, et al. Garsorasib in KRAS G12C-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer: Updated Results from a Phase 2 Study. 2024 WCLC Abstract OA14.03.